Zbulim më i shpejtë i medikamenteve nëpërjmet metodës Machine-Learning

Ilaçet e ndryshme mund të japin efektin e tyre vetëm nëse bashkëveprojnë me proteinat target në organizëm. Vlerësimi i këtij bashkëveprimi është një pengesë kryesore në procesin e zbulimit dhe shqyrtimit të ilaçeve. Hulumtimi i ri që kombinon kiminë dhe machine-learning mund ta kalojë këtë pengesë.

Teknika e re, e quajtur DeepBAR, llogarit shpejt afinitetet lidhëse midis kandidatëve për ilaçe dhe proteinat target të tyre. Qasja jep llogaritjet e sakta në një fraksion të caktuar të kohës në krahasim me metodat e mëparshme të avancuara. Studiuesit thonë se DeepBAR një ditë mund të shpejtojë ritmin e zbulimit të ilaçeve dhe inxhinierisë së proteinave.

“Metoda jonë është më e shpejtë se më parë, që do të thotë se mund të kemi zbulim të ilaçeve që janë efikase dhe të besueshme,”- thotë Bin Zhang, Profesori i Zhvillimit të Karrierës Pfizer-Laubach në Kimi në MIT, një anëtar i asociuar i Institutit të Gjerë të MIT dhe Harvard, dhe një bashkëautor i një punimi të ri që përshkruan teknikën.

Kërkimi shfaqet në Journal of Physical Chemistry Letters. Autori kryesor i studimit është Xinqiang Ding, një post-doktor në Departamentin e Kimisë të MIT.

Afiniteti midis një molekule të ilaçit dhe një proteine ​​të synuar matet nga një sasi e quajtur energjia e lirë lidhëse: sa më i vogël të jetë numri, aq më e fortë është lidhja. “Një energji e lirë më e dobët e lidhjes do të thotë që ilaçi mund të konkurojë më mirë kundër molekulave të tjera,”- thotë Zhang,- “që do të thotë se mund të prishë në mënyrë më efektive funksionin normal të proteinave.” Llogaritja e energjisë së lire të lidhjes të një kandidati për ilaç siguron një tregues të efektivitetit të mundshëm të një ilaçi. Por është një sasi e vështirë për t’u përcaktuar.

Metodat për llogaritjen e energjisë së lirë të lidhjes ndahen në dy kategori të gjera, secila me të metat e veta. Një kategori llogarit saktësisht sasinë, duke konsumuar kohë të konsiderueshme dhe burime kompjuterike. Kategoria e dytë është më pak e kushtueshme, por jep vetëm një përafrim të energjisë së lirë të lidhjes. Zhang dhe Ding krijuan një qasje për të marrë më të mirën nga të dyja metodat.

E saktë dhe efikase

DeepBAR llogarit saktësisht energjnë e lire të lidhjes, por kërkon vetëm një pjesë të llogaritjeve të kërkuara nga metodat e mëparshme. Teknika e re kombinon llogaritjet tradicionale të kimisë me përparimet e fundit në machine-learning.

“BAR” në DeepBAR qëndron për “Raporti i pranimit Bennett”, një algoritëm i vjetër i përdorur me dekada në llogaritjet e sakta të energjisë së lirë të lidhjes. Përdorimi i raportit të pranimit të Bennet zakonisht kërkon një njohuri të të dy gjendjeve: “të pikës fundore” (p.sh., një molekulë ilaçi e lidhur me një proteinë dhe një molekulë ilaçi e shkëputur plotësisht nga një proteinë), plus njohuri për shumë gjendje të ndërmjetme (p.sh., nivele të ndryshme të lidhjes së pjesshme), të gjitha këto pengojnë shpejtësinë e llogaritjes.

DeepBAR shkatërron ato gjendje të ndërmjetme duke vendosur raportin e pranimit të Bennett në kornizat e machine-learning, të quajtur modele gjeneruese të thella. “Këto modele krijojnë një gjendje referimi për secilën pikë përfundimtare, gjendjen e lidhur dhe gjendjen e palidhur,”- thotë Zhang. Këto dy gjendje referimi janë mjaft të ngjashme saqë raporti i pranimit të Bennett mund të përdoret direkt, pa të gjitha hapat e ndërmjetme të kushtueshme.

Duke përdorur modele të thella gjeneruese, studiuesit po merrnin hua nga fusha e vizionit kompjuterik. “Në thelb është i njëjti model që njerëzit përdorin për të bërë sintetizimin e imazheve kompjuterike,”- thotë Zhang. “Ne jemi duke e trajtuar secilën strukturë molekulare si një imazh, të cilin modeli mund të mësojë. Pra, ky projekt po ndërtohet mbi përpjekjen e komunitetit të machine-learning.”

Ndërsa adaptimi i një metode vizioni kompjuterik ndaj kimisë ishte inovacioni kryesor i DeepBAR, ky kryqëzim ngriti gjithashtu disa sfida. “Këto modele u krijuan fillimisht për imazhe 2D,”- thotë Ding. “Por këtu kemi të bëjmë me proteina dhe molekula: është me të vërtetë një strukturë 3D. Pra, përshtatja e këtyre metodave në rastin tonë ishte sfida më e madhe teknike që duhej të kapërcenim.”

Një e ardhme më e shpejtë për ekzaminimin e ilaçeve

Në testet që përdorin molekula të vogla si proteina, DeepBAR llogariti energjisë e lire të lidhjes gati 50 herë më shpejt se metodat e mëparshme. Zhang thotë se efikasitet do të thotë “ne mund të fillojmë të mendojmë vërtet për ta përdorur këtë për të bërë ekzaminimin e ilaçeve, veçanërisht në rastin e Covid. DeepBAR ka saktësinë e njëjtë me standardin më të lartë, por është shumë më i shpejtë.” Studiuesit shtojnë se, përveç shqyrtimit të ilaçeve, DeepBAR mund të ndihmojë në hartimin dhe inxhinierinë e proteinave, pasi metoda mund të përdoret për të modeluar ndërveprimet midis proteinave të shumta.

DeepBAR është “një punë me të vërtetë e mirë llogaritëse” me disa pengesa për t’u kaluar para se të mund të përdoret në zbulimin e ilaçeve në botën reale, thotë Michael Gilson, një profesor i shkencave farmaceutike në Universitetin e Kalifornisë në San Diego, i cili nuk ishte i përfshirë në studim. Ai thotë se DeepBAR do të duhet të vlerësohet përkundrejt të dhënave komplekse eksperimentale. “Kjo sigurisht që do të paraqesë sfida të shtuara dhe mund të kërkojë shtimin e përafrimeve të mëtejshme.”

Në të ardhmen, studiuesit planifikojnë të përmirësojnë aftësinë e DeepBAR për të kryer llogaritjet për proteinat e mëdha, një detyrë e bërë e mundur nga përparimet e fundit në shkencën kompjuterike. “Ky hulumtim është një shembull i kombinimit të metodave tradicionale të kimisë llogaritëse, të zhvilluara gjatë dekadave, me zhvillimet më të fundit në machine-learning,”- thotë Ding. “Pra, ne arritëm diçka që do të ishte e pamundur më pare.”